Die digitale Pathologie eröffnet führenden Krebssequenzierungsunternehmen neue Möglichkeiten in der Diagnostik

NEW YORK – Führende Unternehmen im Bereich der Krebsgenomik richten ihre Aufmerksamkeit zunehmend auf Technologien der künstlichen Intelligenz für die digitale Pathologie und räumliche Biologie, um ihre bestehenden klinischen Testangebote zu verbessern, Herausforderungen bei der Probenverarbeitung zu lösen und möglicherweise eine neue Generation von Vorhersagen zu entdecken Biomarker.

Beispielsweise hat Guardant Health Anfang dieses Jahres die digitale Pathologietechnologie des südkoreanischen KI-Unternehmens Lunit für einen neuen Geschäftsbereich übernommen, der als Guardant Galaxy vermarktet wird und die es als geplante Suite neuer Technologieanwendungen bezeichnet, um die Leistung und den Nutzen seines Portfolios zu verbessern Krebstests.

Der Co-CEO des Unternehmens, Helmy Eltoukhy, sagte in einer E-Mail, dass Guardant die Entwicklung einer „Vielzahl informationsgenerierender Technologien“ genau verfolgt und die Einführung von Guardant Galaxy als Teil unseres Portfolios im Wesentlichen eine formelle Anerkennung der wachsenden Leistungsfähigkeit von KI darstellt Datenwissenschaft in der Präzisionsgewebediagnostik.

Die erste Implementierung von Guardant umfasst den bestehenden CE-gekennzeichneten PD-L1-Scoring-Assay von Lunit. Aufgrund der Art und Weise, wie Anti-PD-L1-Medikamente ursprünglich entwickelt wurden, und der Komplexität ihres Nutzens bei verschiedenen Tumorarten hat sich das Gebiet weiterentwickelt und umfasst mehr als ein Dutzend separate Indikationen, mit vier immunhistochemischen Testantikörpern, drei verschiedenen Bewertungssystemen und zwei separaten Objektträger-Färbeplattformen. In diesem Zusammenhang werden Tools immer attraktiver, die einen normalerweise manuellen und subjektiven Prozess rationalisieren und standardisieren können.

Lunit hat berichtet, dass sein Lunit SCOPE PD-L1-Assay eine mehr als 20-prozentige Verbesserung beim Nachweis der PD-L1-Positivität in anspruchsvollen Proben im Vergleich zur manuellen Interpretation durch den Pathologen gezeigt hat.

Laut Eltoukhy erwägt Guardant, auf dieser ersten IHC-Anwendung aufzubauen und später in diesem Jahr zunächst die HER2-Bewertung hinzuzufügen, zunächst für Biopharma-Partner. Der Schritt wäre relativ einfach, da Lunit bereits ein HER2-Bewertungstool entwickelt hat, das seinem PD-L1-Test ähnelt.

Das Unternehmen hat bereits Beweise dafür gesammelt, dass sein digitaler Ansatz Responder auf Anti-HER2-Medikamente identifizieren kann, die bei der herkömmlichen IHC übersehen wurden.

Mit der jüngsten Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration für das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enhertu (Trastuzumab Deruxtecan) von AstraZeneca und Daiichi Sankyo für Patienten mit HER2-niedriger Erkrankung stehen auch Pathologen und Onkologen vor einem neuen Rätsel.

In der Studie, die das Nicken der FDA unterstützte, definierten die Forscher HER2-niedrige Patienten als solche IHC 1+ oder 2+ mit negativen ISH-Ergebnissen. Bei der manuellen IHC gibt es derzeit keine Standards für die Bewertung von Patienten zwischen 1+ und 0, aber die Daten deuten darauf hin, dass in diesem Bereich möglicherweise eine Population von Patienten übersehen wird, die noch etwas HER2 exprimieren und empfindlich auf die Behandlung reagieren würden. Daher hoffen Unternehmen im Bereich der digitalen Pathologie, mit einer stärker standardisierten Option einspringen zu können.

Eltoukhy sagte, dass PD-L1 und HER2 zwar als Leitindikationen sinnvoll seien, die Fähigkeit von KI-basierten Analysen zur Verbesserung der Beurteilung menschlicher Biomarker jedoch etwas sei, das das Unternehmen „weitgehend sowohl auf etablierte als auch auf neue Ziele anwenden“ will.

Der nächste Versuch des Unternehmens besteht darin, mit Lunit einen Entzündungs-Score-Assay zu validieren, um die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion von Patienten auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren vorherzusagen. Die beiden Unternehmen verfeinern und validieren ein Tool, das darauf ausgelegt ist, aus der Strukturierung von Immunzellen im Tumorgewebe in einem einzelnen H&E-gefärbten Objektträger auf die Reaktionsfähigkeit von ICI zu schließen.

In einer Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im letzten Jahr im Journal of Clinical Oncology schrieben Lunit-Forscher, dass ein höherer Entzündungswert mit höheren Ansprechraten und einem längeren progressionsfreien Überleben im Vergleich zu Fällen mit sogenannter immunausgeschlossener oder immun-ausgeschlossener Erkrankung korreliert. Wüstenphänotypen.

Konferenzdaten hätten den gleichen Zusammenhang bei Pan-Krebs-Erkrankungen gezeigt, sagte Lunit. Und neuere Veröffentlichungen und Präsentationen haben dies für bestimmte Tumorarten, einschließlich Leberkrebs und Nasopharynxkrebs, bekräftigt.

„Wir testen die Technologie derzeit intern und planen, sie in Kürze für unsere Biopharma-Partner einzuführen“, sagte Eltoukhy.

Obwohl andere Krebssequenzierungsfirmen nicht bereit sind, sich zu den Aufzeichnungen zu äußern, haben sie erklärt, dass sie ebenfalls auf KI und digitale Pathologie setzen, um ihre bestehende Genomprofilierung zu verbessern.

Während Guardant beschloss, eine bereits entwickelte ergänzende Technologie einzuführen, haben andere Unternehmen umfassendere interne digitale Pathologieprogramme eingeführt und groß angelegte Systeme für die Entdeckung neuer Biomarker und andere Anwendungen aufgebaut.

Matthew Oberley, Executive Medical Director von Caris Life Sciences, sagte in einer Unternehmenspräsentation im vergangenen November, dass sein Unternehmen in den letzten drei Jahren stark in die digitale Pathologie investiert habe.

Wie bei Guardant war auch für Caris die Möglichkeit, die betriebliche Effizienz durch den Einsatz von KI-Algorithmen zu verbessern, um die Geschwindigkeit und Reproduzierbarkeit der IHC-Interpretation zu steigern, ein wichtiger Treiber.

„Pathologen können sehr gut feststellen, ob der IHC-Wert positiv oder negativ ist, über 50 Prozent oder unter 50 Prozent, aber sie werden etwas unsicherer, wenn es um Feststellungen wie „0 Prozent“, „1 Prozent“ oder „über 1“ geht „Wir denken, wenn die Maschine ihre Arbeit besser erledigen kann, wäre es im besten Interesse der Patienten, wenn diese Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit zunimmt“, sagte Oberley.

Auf der Forschungs- und Entwicklungsseite sagte er, Caris sei gerade dabei, alle Bilder zu analysieren, die das Unternehmen in seinen klinischen Tests von über 200.000 Patienten gesehen habe, „von denen alle Exom- und Transkriptomdaten abgeglichen haben und über verschiedene Quellen Daten zu klinischen Ergebnissen“, von denen das Unternehmen glaubt, dass sie ein leistungsstarker Datensatz für die Entwicklung neuartiger Algorithmen sein werden.

Das Unternehmen setzt in einem Triage-System drei verschiedene Scannertypen ein, sodass Dias, die mit einer Plattform nicht belichtet werden können, an ein leistungsfähigeres System weitergeleitet werden, mit dem Ziel einer 100-prozentigen Digitalisierung. Diese werden von einem System namens Halo verwaltet, das parallele klinische und Forschungsdatenbanken ermöglicht, sodass klinische Kohorten anonymisiert und zur Forschung an die Partner von Caris verteilt werden können.

Tempus, ein weiterer Grundpfeiler der Krebssequenzierung, verfügt seit einiger Zeit ebenfalls über ein internes Programm zur Generierung von KI/digitalen Pathologie-Biomarkern und entwickelt ein Portfolio von Algorithmen, die einzelne Ganzdia-H&E-Bilder verwenden, um Biomarker vorherzusagen oder die Überprüfung durch den Pathologen zu leiten. Dazu gehören der Nachweis von DNA-Veränderungen wie FGFR, der RNA-Expression von MET, breiten genomischen Signaturen wie homologer Rekombinationsdefizit oder Mikrosatelliteninstabilität.

Die leitende Vizepräsidentin für Pathologie des Unternehmens, Nike Beaubier, sagte in einer E-Mail, dass Tempus seine Bemühungen im Bereich der digitalen Pathologie Anfang 2022 begonnen habe und eine proprietäre Plattform eingeführt habe, die die Erforschung von „KI-Modellen ermöglicht, die darauf abzielen, Proben mit potenziell verwertbaren Biomarkern und/oder prognostischen räumlichen Markern zu identifizieren“. " unter Verwendung einzelner H&E-gefärbter Objektträger.

„Wir erkannten, dass es einen ungedeckten Bedarf gab … also nutzten wir unsere multimodale Datenbibliothek, um KI-Modelle zu entwickeln, die Pathologen und Ärzten dabei helfen sollen, Patienten zu identifizieren, die von zusätzlichen Tests profitieren würden und möglicherweise für gezielte Therapien infrage kommen … früher auf ihrem Weg zur Krebsbehandlung.“ sagte Beaubier. „Wir arbeiten auch mit unseren Biopharma-Kooperationspartnern wie Janssen zusammen, um gemeinsam Pathologiealgorithmen zu entwickeln, die die Voruntersuchungsbemühungen von Patienten für bestimmte Krebsindikationen, einschließlich Biomarker-selektierter klinischer Studienkohorten, vorantreiben sollen“, fügte sie hinzu.

Ein wesentlicher Vorteil der künstlichen Intelligenz im Kontext der Krebsbiologie besteht darin, dass sie möglicherweise bestimmte Aspekte der Abweichung von Krebsgewebe vom Normalzustand untersuchen kann, auf die DNA-Sequenzierung allein keinen Zugriff hat. Laut Beaubier ist auch Tempus in diesem Bereich aktiv.

In einem Poster, das letztes Jahr auf dem Treffen der US-amerikanischen und kanadischen Academy of Pathology präsentiert wurde, teilten Tempus-Forscher Daten aus einer Studie mit, in der ein Algorithmus zur Vorhersage des MSI-Status anhand von H&E-Bildern ganzer Objektträger bei Prostata-, Magen- und Speiseröhrenkrebs getestet wurde.

Es ist bekannt, dass ein hoher MSI bei allen Tumortypen mit einer Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren einhergeht. Aufgrund der geringen Prävalenz bei nicht-kolorektalen Krebsarten werden Tests jedoch nicht routinemäßig durchgeführt. Die Forscher wollten untersuchen, ob digitale Diabilder dazu verwendet werden könnten, eine Untergruppe von Patienten zu identifizieren, bei denen die Wahrscheinlichkeit eines positiven Tests höher ist, und so eine Anreicherungsmethode für den Einsatz von MSI-Tests bei nicht-kolorektalen Krebserkrankungen bereitzustellen.

Das Team trainierte zunächst ein neuronales Netzwerk anhand abgestimmter Gewebebilder und MSI-Molekulartestergebnissen sowohl von Prostatakrebs als auch von anderen Tumorarten, bei denen MSI-hohe Fälle häufiger vorkommen. Als sie den resultierenden Prädiktor in einer völlig unabhängigen Reihe von Prostatakrebserkrankungen testeten, erkannte er alle wirklich positiven Ergebnisse, obwohl er in der Mehrzahl der negativen Fälle auch einen hohen MSI vorhersagte.

Auf zwei andere Kohorten mit unterschiedlichen Tumortypen – Magen- und Speiseröhrenkrebs – angewendet, erfasste der Prädiktor etwa 80 Prozent der Fälle mit hohem MSI-Wert, obwohl er nicht an Proben dieser Tumoren trainiert wurde.

Abgesehen von der Entdeckung von Biomarkern und der Entwicklung von Diagnostika hat Tempus auch die KI-gestützte Pathologie erforscht, um den weniger auffälligen, aber wichtigen Bereich der Probenvorbereitung zu verbessern. In einem aktuellen Preprint-Abstract beschrieb das Unternehmen die Entwicklung eines KI-gestützten Pathologie-Überprüfungssystems namens SmartPath, das digitalisierte H&E-gefärbte Objektträger als Grundlage für die anschließende Mikrodissektion nutzte.

Nach der Modellentwicklung wurde das System in einem internen Validierungsversuch an 501 klinischen Objektträgern mit Darmkrebs getestet. Die Hälfte der Objektträger erhielt SmartPath-erweiterte Bewertungen, während die andere Hälfte traditionelle Pathologenbewertungen erhielt, wobei die SmartPath-Kohorte 25 Prozent mehr DNA-Ausbeuten innerhalb eines gewünschten Zielbereichs von 100–2.000 ng erzielte.

Die Autoren berichteten, dass SmartPath außerdem empfahl, bei großen Gewebeschnitten weniger Objektträger abzukratzen, um in diesen Fällen Gewebe einzusparen, und bei Proben mit wenigen Gewebeschnitten mehr Objektträger zum Abkratzen umzuleiten, was dazu beitrug, die Notwendigkeit einer erneuten Extraktion aufgrund unzureichender Ausbeute zu vermeiden.

Oberley sagte, dass Caris auch digitale KI-Analysen entwickelt habe, die darauf abzielen, die Probenverarbeitung zu verbessern.

„Einer der Arbeitsabläufe, die wir anpassen mussten, weil wir ein Labor für molekulare Profilierung sind, ist die anfängliche Gewebebewertung“, sagte er.

Wenn das Unternehmen eine Probe erhält, ist es üblich, mehrere ungefärbte Objektträger zu schneiden und dann nur den ersten und letzten zu färben. Wenn ein Pathologe diese Buchstützen untersucht, lässt das Erkennen ausreichender Tumore auf beiden Seiten darauf schließen, dass das Gleiche auch in der Mitte der Fall ist.

„Man kann irgendwie vorhersagen, dass in all diesen ungefärbten Objektträgern [ausreichend Tumor] vorhanden sein wird, auch wenn man es nicht direkt betrachten kann“, sagte Oberley. Aber sobald das Gewebe gefärbt ist, kann es nicht mehr für die molekulare Analyse verwendet werden.

Laut Oberley erhält Caris pro Jahr etwas mehr als 100.000 Proben, von denen zwischen 15 und 20 Prozent nur begrenztes Gewebe aufweisen, was es schwierig oder unmöglich macht, die erforderliche Anzahl ungefärbter Objektträger zu schneiden.

Pathologen haben die Praxis übernommen, den ersten Objektträger zu färben und die übrigen ungefärbten Objektträger visuell zu untersuchen, um herauszufinden, ob das Tumorgewebe durchgehend vorhanden ist.

„Es ist schwierig, weil man das Krebsgewebe im gleichen Tempo wie das umgebende gutartige Gewebe abbauen kann, oder man kann das Krebsgewebe früher abbauen, abhängig von der Ausrichtung des Krebses im Block“, sagte Oberley. „Der Unterschied zwischen diesen beiden Fällen ist wirklich wichtig, denn im ersten Fall können Sie NGS bestellen, weil Sie genug Gewebe haben, und im zweiten Fall ist nicht mehr genug Gewebe übrig, um irgendeine Art von Sequenzierung durchzuführen. Wenn wir wüssten, dass dies der Fall ist, würden wir würde nur Reflex IHC empfehlen.“

Was Caris bei seiner Erkundung der digitalen Pathologie herausgefunden hat, ist, dass es sehr hochauflösende Scans von ungefärbten Objektträgern erhalten kann, die eine Gelegenheit bieten, zu versuchen, das zu lösen, was Oberley die „Version des Beobachtereffekts“ der Pathologie nannte.

„Wenn man einen Objektträger anfärbt, kann man sehen, was darauf ist, aber man kann keine molekularen Tests durchführen, und wenn man ihn ungefärbt lässt, kann man nicht sehen, was darauf ist, aber man kann molekulare Tests durchführen.“

Um dieses Problem zu lösen, untersuchte das Unternehmen, ob es digitale Bilder von ungefärbten Objektträgern nutzen könnte, um vorherzusagen, wie ein gefärbter Objektträger aussehen würde – im Wesentlichen durch die Erzeugung eines virtuellen Flecks – und hat dazu ein neuronales Netz verwendet, um dies zu versuchen und gefärbte und ungefärbte Bilder zu präsentieren derselben Folien und fordert die KI heraus, einen Weg zu finden, Letzteres auf der Grundlage ersterer abzuleiten.

Laut Oberley hatte Caris einige gute Erfolge. „Es funktioniert derzeit in etwa 70 bis 80 Prozent der Fälle, im Allgemeinen bei Fällen, bei denen es sich um gut differenzierte Krebsarten handelt“, sagte er.

Um diese Lücke zu schließen, experimentiert das Unternehmen nun mit alternativen Lichtquellen und hat herausgefunden, dass die Verwendung von Licht mit höherer Wellenlänge Autofluoreszenz im Gewebe erzeugen kann, die dem neuronalen Netz genügend zusätzliche Informationen liefert, um diese Lücken zu schließen und das Unternehmen dem Ziel näher zu bringen ist in der Lage, nahezu 100 Prozent der Proben anzufärben.

Der Schlüssel für die Zukunft, sagte Oberley, bestehe nun darin, einen Weg zu finden, dies auszuweiten. „Wir bekommen jeden Tag so viele Dias, dass wir jemanden brauchen, der uns beim Bau eines Scanners hilft, der das bewältigen kann, und deshalb arbeiten wir derzeit mit einigen externen Unternehmen daran.“