Zwei neue Studien identifizieren vielversprechende Wege t

Forscher berichten im American Journal of Pathology über neuartige Studien, die darauf abzielen, das Verständnis der chronischen und manchmal progressiven Phase von COVID-19 zu verbessern und zu wirksamen Behandlungsmöglichkeiten zu führen

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Bild: Die Ergebnisse zeigen einen bronchiolär-alveolären Lungenumbauprozess, der gekennzeichnet ist durch i) basale Epithelzellhyperplasie und -metaplasie mit Ausbreitung in ehemalige Alveolarräume; ii) kolokalisierte Verarmung alveolärer Epithelzellentypen, die normalerweise in diesen Räumen vorkommen; iii) Differenzierung von epithelialen Stammvorläuferzellen zu Schleimzellen mit Muzinen, die für Schleimhaut- und Submukosastellen charakteristisch sind; und iv) basale Epithelzellproduktion des Chemokins CXCL17 im Zusammenhang mit der Infiltration von Lungenmonozyten und Makrophagenmehr sehen

Bildnachweis: „Lung Remodeling Regions in Long-Term Coronavirus Disease 19 Feature Basal Epithelial Cell Reprogramming“, von Kangyun Wu et al., The American Journal of Pathology

Philadelphia, 6. Juni 2023 – Frühe Studien zu COVID-19 konzentrierten sich auf die akute Phase der Krankheit. Mittlerweile richtet sich das Augenmerk jedoch auf die langfristigen Folgen der Krankheit, die auch wesentliche Ursachen für Morbidität und Mortalität darstellen. Zwei im American Journal of Pathology veröffentlichte und von Elsevier veröffentlichte Studien versuchen, die Ursachen der chronischen und manchmal progressiven Phase der Krankheit zu verstehen und mögliche Wege für eine medikamentöse Behandlung zu identifizieren.

Die COVID-19-Pandemie hat die Notwendigkeit deutlich gemacht, sowohl akute als auch chronische Krankheiten, die durch schwere respiratorische Virusinfektionen ausgelöst werden, besser zu verstehen. Die akute Phase der Erkrankung mit schwerer Lungenentzündung und Lungenschädigung dominierte die frühen Behandlungsbemühungen und Forschungsprioritäten. Allerdings ist auch eine fortschreitende und oft langfristige Erkrankung eine wesentliche Ursache für Morbidität und Mortalität. Ein hoher Prozentsatz der Patienten mit COVID-19 überlebte die akute Infektionskrankheit, erlitt jedoch über einen längeren Zeitraum während und nach dem ersten Krankenhausaufenthalt eine erhebliche Organfunktionsstörung.

In der ersten hier vorgestellten Studie liefern Forscher einen Fahrplan für die Pathogenese postviraler Lungenerkrankungen und die Grundlage für eine medikamentöse Therapie für Langzeit-COVID-19 und damit verbundene postvirale Erkrankungen. In der zweiten Studie verwendeten die Forscher ein Hamstermodell von menschlichem COVID-19, um die Ursache von Gerinnungsstörungen und mikroskopische Indikatoren für Lungengefäßschäden im Zusammenhang mit schweren Fällen von COVID-19 beim Menschen zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass indirekte Gefäßschäden, die möglicherweise auf eine Immunschwäche zurückzuführen sind, eine Hauptursache für Gefäßschäden sind, was darauf hindeutet, dass sich neuartige Therapeutika, die auf das fehlregulierte Immunsystem abzielen, als wirksam erweisen könnten.

In der von Michael J. Holtzman, MD, Lungen- und Intensivmedizin, Abteilung für Medizin und Abteilung für Zellbiologie und Physiologie, Washington University School of Medicine, Saint Louis, geleiteten Studie untersuchten die Forscher eine Reihe von Autopsien von Patienten, die lange danach durchgeführt wurden Ausbruch von COVID-19.

Dr. Holtzman erklärte: „Unsere Forschung wurde von der dringenden Notwendigkeit inspiriert, die COVID-19-Krise zu verstehen und insbesondere die Ursache der Krankheit zu definieren. Wir untersuchten eine Reihe aufeinanderfolgender tödlicher Fälle, die zwischen 27 und 51 Tagen später einer Autopsie unterzogen wurden.“ Krankenhauseinweisung. Bei jedem Patienten stellten wir ein stereotypes bronchiolär-alveoläres Muster der Lungenumgestaltung mit basaler Epithelzellhyperplasie, Immunaktivierung und muzinöser Differenzierung fest. In den Umgestaltungsregionen kam es außerdem zu Makrophageninfiltration und Apoptose sowie zu einer deutlichen Erschöpfung des alveolären Typ-1- und Typ-2-Epithels Zellen. Dieses Muster war unseren experimentellen Modellen einer fortschreitenden Lungenerkrankung nach einer respiratorischen Virusinfektion sehr ähnlich.“

Die Forscher stellten mehrere wichtige wissenschaftliche Auswirkungen fest, die auf der Identifizierung von Umbauregionen mit Basalepithelzellhyperplasie und -metaplasie, die sich in ehemalige Alveolarräume erstrecken, beruhten; gleichzeitiger Ausfall beider Arten von Alveolarepithelzellen, die normalerweise in diesen Räumen vorkommen; Differenzierung epithelialer Stamm-Vorläuferzellen zu Schleimzellen mit einer Mischung aus mukosalen und submukosalen Arten der Muzinproduktion; und Makrophageninfiltration im Zusammenhang mit der basalepithelzellspezifischen Chemokinproduktion.

Dr. Holtzman kommentierte: „Zusammen mit den Ergebnissen unserer zuvor veröffentlichten Tiermodelle postviraler Lungenerkrankungen liefern diese Studien einen Fahrplan für die Pathogenese postviraler Lungenerkrankungen und die Grundlage für eine krankheitsmodifizierende Strategie für Langzeiterkrankungen. Begriff COVID-19 und damit verbundene postvirale Erkrankungen. Die Forschung definiert ein Krankheitsmuster, das spezifische zelluläre und molekulare Ziele für die Therapie impliziert. Tatsächlich entwickeln wir jetzt eine Arzneimitteltherapie, die genau darauf abzielt, diese Ziele zu beheben.“

„Im Verlauf der Pandemie berichteten Ärzte häufig über klinische Hinweise auf Gerinnungsstörungen und mikroskopische Indikatoren für Lungengefäßschäden im Zusammenhang mit schweren Fällen von COVID-19 beim Menschen“, bemerkte Erin E. Ball, DVM, PhD, Abteilung für Pathologie, Mikrobiologie und Immunologie der Universität of California, Davis und Kollegen. Ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. Ball injizierte das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), das COVID-19 verursacht, in ein syrisches Goldhamstermodell von menschlichem COVID-19, um die Ursache für Lungengefäßschäden zu ermitteln. Drei bis sieben Tage nach der Impfung konnten sie SARS-CoV-2-Antigen und RNA in Atemwegsepithelzellen, Pneumozyten und Makrophagen nachweisen, jedoch nicht in Verbindung mit Blutgefäßen.

Ihre Ergebnisse zeigten, dass Regionen mit aktiver Lungenentzündung bei einer SARS-CoV-2-Infektion durch ultrastrukturelle Anzeichen einer Endothelschädigung mit Thrombozytenmarginalisierung und perivaskulärer und subendothelialer Makrophageninfiltration gekennzeichnet waren. In den betroffenen Blutgefäßen war kein SARS-CoV-2-Antigen oder RNA nachweisbar. Die Forscher waren ursprünglich davon ausgegangen, dass die auffälligen mikroskopischen Gefäßläsionen, die bei Hamstern zwischen drei und sieben Tagen nach der SARS-CoV-2-Inokulation festgestellt wurden, das Ergebnis einer direkten Virusinfektion von Zellen sein würden, die Blutgefäße umfassen; Dies war jedoch nicht der Fall.

Dr. Ball fügte hinzu: „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass indirekte Gefäßschäden, möglicherweise sekundär zu einer Immunschwäche, eine wesentliche Ursache für die Gefäßschäden sind, die bei mit SARS-CoV-2 geimpften Hamstern beobachtet werden, und für eine potenziell schwere COVID-19-Infektion beim Menschen. Die Folge ist eine Fehlregulation des Immunsystems.“ Die übermäßige Produktion entzündungsfördernder Zytokine, Endothelschäden und eine Hyperaktivierung der Blutplättchen sind eine plausible treibende Kraft hinter dem hyperkoagulierbaren Zustand und der Mikrothrombose, die bei einigen COVID-19-Patienten beobachtet wird.“

Obwohl es sich hierbei um eine Beobachtungsstudie handelte, stützen diese Ergebnisse und insbesondere das Fehlen einer Virusassoziation mit entzündeten Gefäßen zusammen mit den veröffentlichten Daten insgesamt einen primär indirekten Mechanismus, der Entzündung und Hyperkoagulabilität in schweren Fällen von COVID-19 miteinander verbindet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass neuartige Therapeutika, die auf das gestörte Immunsystem abzielen, sich als wirksame medizinische Gegenmaßnahmen gegen COVID-19 erweisen könnten.

Amerikanisches Journal für Pathologie

10.1016/j.ajpath.2023.02.005

Beobachtungsstudie

Zellen

Lungenumbauregionen bei langfristiger Coronavirus-Erkrankung 2019 weisen eine Neuprogrammierung basaler Epithelzellen UND eine schwere Coronavirus-2-Vaskulopathie mit akutem respiratorischem Syndrom in einem syrischen Goldhamster-Modell auf

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