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Epidemiologie

British Journal of Cancer (2023)Zitieren Sie diesen Artikel

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Es werden neue Ansätze zur Früherkennung von Gebärmutterkrebs mithilfe molekularer Biomarker entwickelt. Diese Ansätze bieten hohe Sensitivität und Spezifität und stellen einen vielversprechenden Horizont für die Entwicklung von Früherkennungsstrategien dar.

Bewertung der Wirksamkeit und Kosteneffizienz der Einführung molekularer Tests zur Erkennung von Endometriumkrebs bei Frauen mit postmenopausalen Blutungen im Vergleich zur aktuellen Strategie unter Verwendung der Perspektive des nationalen Gesundheitsdienstes.

Zur Bewertung der beiden Früherkennungsstrategien wurde ein Markov-Modell entwickelt. Das Modell sagt die Anzahl der Hysterektomien, die Lebenserwartung, die qualitätsbereinigten Lebensjahre, die Prävalenz und Inzidenz von Endometriumkarzinomen, die Mortalität durch Endometriumkarzinom und die lebenslangen Kosten für Screening, Diagnose und Behandlung voraus. Die Strategien wurden anhand des inkrementellen Kosten-Nutzen-Verhältnisses verglichen.

Die molekulare Strategie reduziert die Gesamtzahl der Hysterektomien um 1,9 % und die Zahl der unentdeckten Krebsfälle um 65 %. Unter der Annahme, dass die Kosten für molekulare Tests 310 € betragen, verursacht die molekulare Strategie zusätzliche Kosten von -32.952 € pro gewonnenem QALY und ist damit effektiver und kostengünstiger als die aktuelle Strategie.

Die Einführung molekularer Tests zur Diagnose von Endometriumkrebs bei Frauen mit postmenopausalen Blutungen bietet einen größeren gesundheitlichen Nutzen bei geringeren Kosten und könnte daher kosteneffektiv sein.

Endometriumkarzinom (EC) ist die sechsthäufigste Krebserkrankung bei Frauen weltweit. Ihre Inzidenz nimmt aufgrund der zunehmenden Prävalenz des metabolischen Syndroms und der Fettleibigkeit sowie der Alterung der Bevölkerung zu [1]. Abnormale Uterusblutungen treten bei 90 % der Frauen mit EK auf, aber nur bei 9 % der Frauen mit postmenopausalen Blutungen (PMB) wird eine EK diagnostiziert [2]. Alle abnormalen Uterusblutungen erfordern eine weitere Untersuchung, um eine potenziell schwere Erkrankung zu identifizieren und zu behandeln [3, 4].

Die übliche Standardbehandlungsstrategie zur Diagnose von EK besteht aus der Durchführung eines transvaginalen Ultraschalls (TVU) bei symptomatischen Frauen und einer Endometriumprobenahme bei erhöhter Endometriumdicke [5, 6]. Die EC-Diagnose erfordert eine histologische Diagnose von Endometriumproben, die bei ambulanten gynäkologischen Besuchen gewonnen wurden. Eine Biopsie mit Pipelle war die beste Methode zur Gewinnung dieser Proben und überwand damit die Einschränkungen bei Dilatation und Kürettage [7,8,9,10]. Einer der Hauptnachteile von Pipelle ist jedoch die Ausfallrate (aufgrund knappen Materials oder einer Zervixstenose) und die Möglichkeit, aufgrund einer Blindprobenahme falsch negative Ergebnisse zu erhalten [11, 12].

Heutzutage werden neue molekulare Ansätze zur Früherkennung von EC mithilfe von Genomik, Epigenomik und Proteomik in Endometriumproben und zervikovaginalen Proben entwickelt [3, 13, 14, 15, 16, 17]. Diese neuen Ansätze profitieren von der anatomischen Kontinuität der Gebärmutterhöhle mit dem Gebärmutterhals [13,14,15]. Die molekulare Charakterisierung abgelöster Zellen ermöglicht die Unterscheidung zwischen EC-Patienten und gesunden Frauen mit hoher Sensitivität und Spezifität [8, 14, 15, 18]. Molekulare Tests können bei geringerer Materialmenge empfindlich sein und könnten insbesondere bei unzureichender Probenahme von Nutzen sein. Außerdem könnten sie besser vertragen werden, wenn sie an nicht-invasiven Proben durchgeführt würden. Diese Fortschritte bieten einen vielversprechenden neuen Horizont für die Entwicklung von Früherkennungsstrategien, insbesondere bei symptomatischen Frauen und Hochrisikogruppen.

Die Implementierung neuartiger Diagnoseansätze ist in der Regel mit erhöhten Kosten verbunden, und Budgetbeschränkungen in verschiedenen Bereichen können dazu führen, dass nicht alle verfügbaren Früherkennungsstrategien in das Gesundheitssystem einbezogen werden. In diesem Zusammenhang werden häufig Markov-Simulationsmodelle verwendet, um den zugrunde liegenden Krankheitsprozess zu modellieren und die potenzielle langfristige Wirksamkeit und Kosten alternativer Strategien zu bewerten. Diese Modelle bieten einen kohärenten Ansatz zur Integration klinischer Forschungsergebnisse und Patientenwerte, um Entscheidungen zu optimieren und den Nutzen für die Gesundheit der Bevölkerung zu maximieren. Somit könnten diese Modelle nützlich sein, um zu beurteilen, ob die gesundheitlichen Vorteile neuartiger Interventionen ihre Kosten überwiegen, um Gesundheitsplaner und Entscheidungsträger über die bestmögliche Zuweisung und effizienteste Nutzung von Gesundheitsressourcen zu informieren.

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Kosteneffizienz der Einführung molekularer Tests in minimalinvasiven Proben zum Nachweis von EC bei Frauen mit postmenopausalen Blutungen im Vergleich zur üblichen Standarddiagnosestrategie zu bewerten.

Ausführlichere Informationen zum Simulationsmodell und zur Kostenwirksamkeitsanalyse finden Sie im ergänzenden Anhang.

Ein zeitunabhängiges Markov-Modell wurde entwickelt, um die Wirksamkeit und Kosteneffizienz von zwei Früherkennungsstrategien für EC zu bewerten (ergänzender Anhang). Das Modell besteht aus 6 sich gegenseitig ausschließenden und kollektiv erschöpfenden Gesundheitszuständen: PMB, erkannter EC, kein erkannter EC, EC-Überlebender, Tod durch EC und Tod aus anderen Gründen. Es wird davon ausgegangen, dass alle simulierten Frauen zu Studienbeginn hinsichtlich der EC gesund sind, es handelt sich jedoch bei allen um Frauen in den Wechseljahren mit wiederkehrenden Uterusblutungen während des simulierten Zeithorizonts. Da es sich um einen Anfangszustand und nicht um ein Symptom handelt, das während der Simulation auftreten kann, wurde er als anfänglicher Gesundheitszustand betrachtet. Somit folgt dieses geschlossene Modell einer einzelnen Kohorte von 50-jährigen Frauen mit PMB (das Durchschnittsalter der Menopause), die gemäß einigen Übergangswahrscheinlichkeiten in Schritten von einem Jahr bis zum Alter von 85 Jahren von einem Gesundheitszustand in einen anderen wechseln können (Zeithorizont 35 Jahre) oder sterben. Frauen können in jedem Gesundheitszustand und in jedem Zyklus an EC im Krebsstadium oder an anderen Ursachen sterben. Das Modell wurde in R [19] codiert. Weitere Einzelheiten finden Sie im ergänzenden Anhang.

Die übliche Praxis zur PMB-Beurteilung (Abb. 1a) besteht aus einer TVU beim ersten gynäkologischen Besuch, gefolgt von einer Pipelle-Biopsie bei erhöhter Endometriumdicke. Eine Hysteroskopie wird durchgeführt, wenn das Einführen der Pipelle erfolglos ist oder knappes Material gewonnen wird. Wenn die Endometriumbiopsie auf das Vorliegen einer neoplastischen oder präneoplastischen Erkrankung hinweist, wird eine Hysterektomie durchgeführt. Diese Strategie wird mit einer vorgeschlagenen hypothetischen neuen molekularen Strategie zur PMB-Bewertung verglichen (Abb. 1b). Zusammenfassend wird ein molekularer Test in einer Pap-Bürstenprobe des Gebärmutterhalses vorgeschlagen, wenn der vaginale Ultraschall negativ ist oder die Einführung der Pipelle nicht erfolgreich ist, sowie ein molekularer Test in Endometriumproben, wenn die entsprechenden morphologischen Ergebnisse negativ sind oder die erhaltene Menge unzureichend ist für eine morphologische Diagnose. Es wird angenommen, dass die Testleistung dieses hypothetischen molekularen Tests derjenigen anderer veröffentlichter molekularer Tests ähnelt [13, 14, 20].

a Aktuelle Strategie (regelmäßige Praxis). b Vorgeschlagene molekulare Strategie einschließlich molekularer Diagnose. BMI-Body-Mass-Index, EC-Endometriumkarzinom, PMB postmenopausale Blutung. a Die derzeit übliche Praxis besteht in der Durchführung einer transvaginalen Ultraschalluntersuchung bei der ersten gynäkologischen Konsultation mit anschließender Pipelle-Endometriumbiopsie, wenn im transvaginalen Ultraschall eine erhöhte Endometriumdicke festgestellt wird. b Die vorgeschlagene molekulare Strategie für die PMB-Beurteilung umfasst molekulare Tests an minimalinvasiven Proben (zervikovaginale Pap-Bürstenprobe) und Pipelle-Endometriumbiopsie.

Zeitunabhängige Eingabewerte basierten unabhängig von einer bestimmten Situation auf den besten verfügbaren Daten aus einer umfangreichen Literaturrecherche, da wir davon ausgehen, dass sich der Mechanismus der Endometriumkarzinogenese zwischen den Ländern nicht grundlegend unterscheidet (Tabelle 1 und ergänzender Anhang). Da die epidemiologische Belastung jedoch aufgrund einer unterschiedlichen Verteilung der Risikofaktoren zwischen den geografischen Regionen unterschiedlich ist, haben wir die altersspezifische EG-Prävalenz und -Mortalität aus Spanien ausgewählt. Weitere Einzelheiten zu Gesundheitseingabeparametern finden Sie im ergänzenden Anhang.

Utility-Scores spiegeln den Gesundheitszustand oder das Ergebnis eines Patienten wider und reichen von 0 (was den Tod anzeigt) bis 1 (was perfekte Gesundheit widerspiegelt). Die Versorgungsleistungen bleiben im Laufe der Zeit unverändert. Jedem Gesundheitszustand oder Zustand ist ein Nutzen zugeordnet, und der Beitrag dieses Nutzens hängt von der Zeitdauer ab, die in dem Zustand verbracht wird. Hilfsmittel für Blutungen und EC-Stadien I–II–III–IV wurden der Literatur entnommen (Tabelle 1 und ergänzender Anhang) [21,22,23]. Frauen mit EC verbringen nur ein Jahr im festgestellten EC-Zustand, da davon ausgegangen wird, dass sie nach der Behandlung geheilt sind. Daher werden die Dienstprogramme pro Stufe nur einmal angewendet. Im nächsten Zyklus gelangen Frauen in den EG-Überlebenszustand, der je nach Stufe auch mit Versorgungsleistungen verbunden ist. In nachfolgenden Zyklen kann es bei Frauen zu einem erneuten Auftreten und einer Rückkehr zum festgestellten EC-Zustand kommen. Hysterektomierte Frauen ohne EK haben als blutende Frauen einen anfänglichen Nutzen von 0,95, da es jedoch zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Lebensqualität im Zusammenhang mit der Operation und mäßigen bis starken Schmerzen kommt, haben wir einen endgültigen Nutzen von 0,7 angenommen [24]. Der Nutzen für Frauen mit nicht erkannter EC wurde als Nutzen der EC-Stufe I angenommen. Weitere Einzelheiten zu den Nutzen sind im ergänzenden Anhang aufgeführt.

Die Analyse wurde aus Sicht des nationalen Gesundheitssystems durchgeführt und umfasste nur die individuellen Gesundheitskosten der Patienten für Screening, Diagnose und Behandlung (Tabelle 1) [25]. Weitere Einzelheiten zu den Kostendaten finden Sie im ergänzenden Anhang.

Für jede Strategie sagt das Modell die Anzahl der Hysterektomien, die Lebenserwartung, die qualitätsadjustierten Lebensjahre (QALYs), die EC-Prävalenz und -Inzidenz, die Mortalität durch EC und die Lebenszeitkosten für Screening, Diagnose und Behandlung voraus. Der QALY fasst die Lebensdauer (Lebenserwartung) und die Lebensqualität (Nützlichkeitswert) in einem einzigen Index zusammen, indem er den Nutzenwert eines bestimmten Gesundheitszustands mit den in diesem Zustand gelebten Jahren multipliziert (z. B. entspricht ein QALY einem Jahr). des Lebens in vollkommener Gesundheit) [26, 27]. Das inkrementelle Kosten-Effektivitäts-Verhältnis (ICER) ist das Maß für die Kosten-Effektivitäts-Analyse, ausgedrückt als Verhältnis der Kostendifferenz (Euro) zwischen den beiden Strategien zur Gesundheitsdifferenz (QALYs). Daher stellt es die zusätzlichen Kosten dar, die mit einem zusätzlich gewonnenen QALY verbunden sind. Die Kostenwirksamkeitsschwelle, die den Höchstbetrag darstellt, den ein Entscheidungsträger für eine Gesundheitsergebniseinheit zu zahlen bereit ist (in unserem Fall QALY), liegt in Spanien laut Angaben zwischen 22.000 und 25.000 € [28, 29]. Strategien, die mit einem ICER unter diesem Schwellenwert verbunden sind, werden als kosteneffektiv beurteilt. Sowohl die Kosten als auch die Gesundheitsergebnisse wurden mit einem jährlichen Satz von 3 % abgezinst, da der gegenwärtige Wert des Geldes oder der Gesundheit als höher angesehen wird als der erwartete Wert der Gesundheit und der finanziellen Erträge in der Zukunft [30].

Für die einflussreichsten Parameter wurden deterministische und probabilistische Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit der Ergebnisse zu bestimmen und Schlüsselparameter zu identifizieren, die die Ergebnisse beeinflussen könnten. Die einseitige deterministische Sensitivitätsanalyse (DSA) variiert den Wert eines bestimmten Parameters, während alle anderen Parameter unverändert bleiben, um dessen isolierte Auswirkung auf die Ergebnisse zu bewerten. Die Werte wurden auf der Grundlage veröffentlichter Daten und Expertenmeinungen in plausiblen Bereichen variiert, bei Werten mit unbekannten Bereichen jedoch um ±5 % des Basiswerts.

Bei der probabilistischen Sensitivitätsanalyse (PSA) wird jedem Parameter eine Verteilung zugeordnet und die Bereiche werden durch den Mittelwert, die Standardabweichung und die Form der Daten bestimmt [31]. Wahrscheinlichkeiten und Nutzen wurden mithilfe von Beta-Verteilungen modelliert, während Gamma-Verteilungen für die Kosten verwendet wurden [32]. Die PSA wurde mit 1000 Monte-Carlo-Iterationen durchgeführt. Weitere Einzelheiten zur Sensitivitätsanalyse finden Sie im ergänzenden Anhang.

Die Forschung erfüllte nicht die Kriterien für Forschung an menschlichen Probanden, da die Daten aus einer veröffentlichten Literaturrecherche stammten und daher keine Einwilligung nach Aufklärung erforderlich war.

Die durchschnittliche jährliche Anzahl der entdeckten und unentdeckten Hysterektomien und Krebserkrankungen nach Altersgruppen für die beiden Strategien sowie die kumulativen Lebenszeitzahlen nach Altersgruppen sind in Abb. 2 und im ergänzenden Anhang dargestellt. Die molekulare Strategie führt zu einer Verringerung der Gesamtzahl der Hysterektomien um 1,9 % im Vergleich zur herkömmlichen Strategie. Es gibt jedoch einen Anstieg der Anzahl von Hysterektomien bei Frauen mit EC (0,9 %), der nur in jüngeren Gruppen beobachtet wird (8,5 %, 5,3 % und 0,5 % im Alter von 50–54, 55–59 und 60–64 Jahren). Bei den älteren Frauen ist ein Rückgang zu verzeichnen (–5,3 % bzw. –14,5 % in den Altersgruppen 65–69 bzw. 70+). Die molekulare Strategie führt zu durchschnittlich 20,5 % weniger Hysterektomien bei Frauen ohne EK im Vergleich zur üblichen Strategie, und dieser Rückgang der Hysterektomien ist im höheren Alter höher (–16,3 % und –34,0 % in den Altersgruppen 50–54 und 70+). , jeweils). Die Gesamtzahl der unentdeckten EC sinkt bei der molekularen Strategie im Vergleich zur üblichen Strategie um 65 % (4,8 % gegenüber 12,8 %).

a Kumulierte Anzahl durchgeführter nicht krebsbedingter und krebsbedingter Hysterektomien. b Erkannte und unentdeckte Krebserkrankungen nach Alter.

Unter der Annahme von Kosten von 310 € pro molekularem Test zeigen die Ergebnisse der Kostenwirksamkeitsanalyse für das Basisszenario, dass die Strategie einschließlich der molekularen Diagnose im Vergleich zur üblichen Strategie zusätzliche Kosten von -32.952 € pro gewonnenem QALY verursacht. Diese Kosten liegen nicht nur unter der üblichen Kosteneffizienzschwelle in Spanien (22.000 € – 25.000 € pro QALY), sondern sind auch negativ, was in diesem Fall bedeutet, dass sie sowohl effektiver als auch kostengünstiger sind als die übliche Strategie (ergänzender Anhang).

Die einseitige DSA für die Parameter mit bekannten Bereichen zeigt, dass die Strategie unter Einbeziehung molekularer Marker kostensparend bleibt, es sei denn, die Spezifität des molekularen Tests an zervikovaginalen Pap-Bürstenproben wird auf 0,83 reduziert. In diesem Fall erhöht sich die Wirksamkeit der molekularen Strategie nicht, sie ist jedoch immer noch kostengünstiger als die übliche Strategie und der ICER bleibt unter der Kostenwirksamkeitsschwelle (Ergänzender Anhang). In diesem Fall würde die Umsetzung der Strategie mit dem molekularen Test 13.376 € pro gewonnenem QALY kosten. Um den Effekt von Versorgungsleistungen auszuschließen und mögliche Unterschiede in den Studienergebnissen zu prüfen, werden auch Ergebnisse in gewonnenen Lebensjahren (LYG) angegeben (ergänzender Anhang), obwohl keine Diskrepanzen beobachtet werden.

Die Einweg-DSA für die Parameter mit unbekannten Bereichen (Abb. 3 zeigt die variabelsten Parameter und im ergänzenden Anhang die vollständige DSA) zeigt, dass die Kosteneffizienz der vorgeschlagenen Strategie einschließlich molekularer Marker relativ stabil bleibt. Die Ergebnisse reagieren jedoch empfindlich auf einige Parameter, insbesondere auf eine Abnahme der TVU-Empfindlichkeit und Hysteroskopie-Spezifität, bei der die molekulare Strategie nicht immer kosteneffektiv sein könnte. Die Ergebnisse reagieren auch empfindlich auf einige Versorgungseinrichtungen, die in manchen Fällen die molekulare Strategie weniger effektiv machen würden, ICERs werden jedoch immer noch unter der Kosteneffizienzschwelle bleiben.

Inkrementelles Kosten-Nutzen-Verhältnis nach ICER, postmenopausale PMB-Blutungen, qualitätsbereinigte QALY-Lebensjahre, transvaginaler TVU-Ultraschall. Einweg-Sensitivitätsanalyse, dargestellt in einem Tornado-Diagramm. Die y-Achse listet die Parameter auf, die in der Analyse geändert werden. Die x-Achse zeigt die Auswirkung der Änderung dieser Parameter auf die ICER. Die Balken zeigen die Änderung des ICER an, die durch Änderungen im Wert der angegebenen Variablen verursacht wird, wobei alle anderen Parameter ähnlich sind. Die Werte in Klammern geben den Bereich des Parameters an. Die Kostenwirksamkeitsschwelle liegt bei 22.000–25.000 €/QALY.

Der PSA zur Beurteilung der Auswirkung der molekularen Testkosten auf die Ergebnisse ist im ergänzenden Anhang aufgeführt. Wenn die molekularen Testkosten auf 310 € festgelegt werden, bleiben 92,6 % der Simulationen kosteneffektiv. Unter der Annahme, dass die Kosten doppelt so hoch sind wie im Basisszenario, würde sich die Wahrscheinlichkeit der Kostenwirksamkeit um fast die Hälfte verringern. Die Wahrscheinlichkeit, dass die molekulare Strategie bei unterschiedlichen WTP-Werten und molekularen Kostentests kosteneffektiv ist, ist im ergänzenden Anhang dargestellt.

Um die Bedeutung jedes einzelnen Parameters zu ermitteln, wurde zunächst ein univariater probabilistischer Ansatz durchgeführt (Ergänzender Anhang). Anschließend wurde eine multivariate PSA durchgeführt, die gleichzeitig die Parameter mit der größten Auswirkung auf das Modell änderte (TVU-Empfindlichkeit, Hysteroskopie-Spezifität, Nutzen für EC-Stufen I und IV und PMB-Einsatzkräfte) (Abb. 4). Kosteneffektivitätsebenen zeigen, dass 63,7 % der Simulationen unter dem Kosteneffektivitätsschwellenwert lagen, wenn die Abweichungen auf ein Zehntel des Basiswerts festgelegt wurden, und auf 51,2 % sanken, wenn die Abweichungen auf ein Sechstel des Basiswerts erhöht wurden. Unter der Annahme einer geringen Abweichung (ein Zehntel des Basiswerts) würde die Wahrscheinlichkeit der üblichen Strategie bei einem Kosteneffektivitätsgrenzbereich von 50.000 €/QALY niemals 50 % überschreiten. Die entsprechende Kurve mit einer höheren Abweichung (ein Sechstel des Basiswerts) zeigt, dass bei einem Schwellenverhältnis von weniger als 30.000 €/QALY die molekulare Strategie zur bevorzugten Strategie wird, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit, kosteneffektiv zu sein (Ergänzender Anhang).

Prozentsatz kosteneffektiver Simulationen für die molekulare Strategie nach verschiedenen molekularen Testwerten (schwarze Linie). Die y-Achse stellt die Kostenwirksamkeitswahrscheinlichkeit der molekularen Strategiesimulationen dar. Die x-Achse stellt die Kosten des molekularen Tests in € dar. Der graue Schatten stellt das 95 %-KI dar.

Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die eine wirtschaftliche Bewertung einer Strategie zur Einführung molekularer Tests zur EC-Diagnose in Endometrium- und Zervikovaginalproben bei Frauen mit PMB vorlegt. Unsere Studie legt nahe, dass die Diagnosestrategie zur Beurteilung von PMB einschließlich molekularer Tests im Vergleich zur üblichen Diagnosestrategie bei gegebenen Kosten von 310 € pro molekularem Test sehr kostensparend ist. Obwohl Sensitivitätsanalysen zeigen, dass die Ergebnisse relativ stabil sind, reagieren die Ergebnisse empfindlich auf einige Parameter, insbesondere auf eine Abnahme der TVU-Sensitivität und der Hysteroskopie-Spezifität.

Um neuartige Früherkennungs- und Screening-Ansätze im klinischen Umfeld umzusetzen, ist die Bewertung der Wirksamkeit und Kosteneffizienz von grundlegender Bedeutung, um Ressourcen effizient zuzuweisen. Bisher haben nur wenige Studien wirtschaftliche Bewertungen verschiedener Strategien zur Bewertung von EC durchgeführt [33]. Von diesen umfasste nur eine Frau Frauen, die PMB vorstellten. Yi et al. [11] verglichen die Leistung zweier unterschiedlicher Endometrium-Probenahmetechniken zur Erkennung von EC bei PMB, wobei die Verwendung von Pipelle die kostengünstigste Strategie war. Havrilesky et al. [34] bewerteten die Kostenwirksamkeit der Einführung eines hochpräzisen Serumbiomarkers (98 % Sensitivität, 98 % Spezifität) als jährlichen Screening-Test zum Nachweis von EC in der Allgemeinbevölkerung im Vergleich zu keinem Screening, jährlicher Endometriumbiopsie und jährlicher TVU. Ihre Ergebnisse zeigten, dass die Verwendung dieses Biomarkers bei übergewichtigen Frauen und Tamoxifen-Anwendern potenziell kosteneffektiv ist. Obwohl PMB-Frauen nicht berücksichtigt wurden, deuten diese Ergebnisse auch darauf hin, dass genaue neuartige Biomarker in minimalinvasiven Proben in Hochrisikopopulationen als preiswert angesehen werden könnten und die tatsächlich verfügbaren diagnostischen Möglichkeiten übertreffen. Kürzlich haben Warring et al. [35] bewerteten die Kosten der EK-Diagnose bei Frauen mit abnormalen Uterusblutungen und kamen zu dem Schluss, dass die derzeit verfügbaren Verfahren erhebliche Kosten verursachen, selbst wenn eine harmlose Diagnose gestellt wurde.

Studien zur Bewertung der Genauigkeit molekularer Tests an gynäkologischen Proben haben eine höhere Leistung als derzeit verfügbare histopathologische Techniken erzielt [13,14,15, 20]. Costas et al. [15] kamen zu dem Schluss, dass diese neuartigen Techniken aufgrund ihrer hohen Genauigkeit eine vielversprechende Perspektive für die EC-Diagnose und -Prävention bieten. Insbesondere Wang et al. [14] zeigten mit dem PapSEEK-Molekulartest unter Verwendung von Pap-Bürstenproben bei 382 EC-Patienten eine Sensitivität von 81 % und eine Spezifität von 99 %. In ähnlicher Weise haben Reijnen et al. [13] erzielten 96 %/78 % Sensitivität und 94 %/97 % Spezifität in Pipelle- bzw. Gebärmutterhalsproben, als sie 59 EC-Fälle und 31 Kontrollen mithilfe eines 8-Gen-Sequenzierungspanels der nächsten Generation auswerteten. Unsere Studie zeigt, dass die Einführung molekularer Marker zur Diagnose von EC in Endometrium- und Gebärmutterhalsproben im Vergleich zur üblichen Strategie zu einem Rückgang der Gesamtzahl der Hysterektomien um 1,9 % führt. Dennoch beobachten wir einen Anstieg der Gesamtzahl der Hysterektomien bei Frauen mit EC (0,9 %), der nur bei Frauen ≤ 65 Jahren beobachtet wird, was darauf hindeutet, dass wir EC mit molekularen Tests früher erkennen konnten. Außerdem führt die molekulare Strategie zu einer durchschnittlichen Reduzierung der Hysterektomien um 20,5 % bei Frauen ohne EC, was bei allen Altersgruppen konsistent zu beobachten ist. Wichtig ist, dass die Zahl unentdeckter Krebserkrankungen mit der molekularen Strategie um 65 % sinkt.

Bei der Entwicklung von Modellen wird es immer einen Kompromiss geben, sowohl beim gewählten Ansatz als auch bei der Konstruktion der Fallstudie, bei der bestimmte Details ausgeschlossen werden. Markov-Kohortenmodelle sind ein gängiger und umfassender Ansatz zur Durchführung von Kosteneffektivitätsbewertungen und eignen sich zur Modellierung von Bedingungen, deren Ereignisse im Laufe der Zeit wiederholt auftreten. Im Gegensatz zu individuellen Modellen, die den Weg jedes Einzelnen verfolgen und komplexere Strategien berücksichtigen können, arbeiten Kohortenmodelle jedoch auf aggregierter Ebene, indem sie die Anzahl der Gesundheitszustände und die Einzelheiten der Strategien begrenzen. Dies begünstigt jedoch, dass Markov-Modelle transparenter und relativ einfach zu entwickeln, zu analysieren und zu kommunizieren sind, sofern die Anzahl der Gesundheitszustände nicht übermäßig hoch ist [36]. Die in dieser Studie simulierte Kohorte stellt eine geschlossene Kohorte von PMB-Frauen dar; Daher treten keine weiteren Frauen in die Kohorte ein und es wird davon ausgegangen, dass Frauen während der gesamten Simulation bei PMB bleiben. Die Haupteinschränkung von Markov-Modellen ist die gedächtnislose Eigenschaft, wonach die Wahrscheinlichkeit des Übergangs von einem Zustand in einen anderen unabhängig vom Weg ist, der zum Erreichen dieses Zustands eingeschlagen wird; Das heißt, Übergangswahrscheinlichkeiten hängen weder von vergangenen Zuständen noch von der im aktuellen Zustand verbrachten Zeit ab [37]. Daraus lässt sich schließen, dass Homogenität innerhalb der Gesundheitszustände angenommen wird, da alle Personen innerhalb eines bestimmten Gesundheitszustands die gleiche Wahrscheinlichkeit haben, in einen anderen Zustand überzugehen. Darüber hinaus wird die Wahrscheinlichkeit des jährlichen EC-Todes und des Überlebens für alle Zyklen mithilfe einer Exponentialverteilung unter Verwendung der Überlebensraten berechnet, obwohl dies eine gängige Technik ist. Wenn die Verteilung daher von den aktuellen Sterblichkeitsdaten abweicht, könnte die anhand der EG geschätzte Zahl der Todesfälle abweichen. Wie bei allen Simulationsmodellen hängen die Ergebnisse unserer Studie von der Qualität der für die Eingabeparameter verwendeten Daten ab. Obwohl Schätzungen aus einer umfassenden Literaturrecherche stammen und die unsichersten Werte mit einem Expertengremium diskutiert wurden, würden drastische Änderungen der Werte dieser Parameter oder Annahmen eine Überprüfung der Analysen erfordern. Obwohl die meisten EC-Patientinnen abnormale Uterusblutungen aufweisen (90 %), wurden Frauen ohne Blutung im Modell nicht berücksichtigt. Außerdem sind wir bei der Konstruktion des molekularen Algorithmus konservativ vorgegangen und haben die eigentlichen Diagnoseschritte beibehalten. Sobald molekulare Tests zur EC-Diagnose vollständig validiert und im klinischen Umfeld verfügbar sind, könnte der Algorithmus wahrscheinlich vereinfacht werden. Da neue Daten zur jüngsten molekularen Klassifikation von EC auftauchen, wird es relevant sein, das vorgeschlagene Modell zu ändern und die neuesten verfügbaren Daten zu integrieren, um genauere Leitlinien für zukünftige Richtlinien und klinische Praxis bereitzustellen. Darüber hinaus wäre die Simulation der Kostenwirksamkeit dieser neuartigen Tests für die verschiedenen EC-Subtypen wertvoll, insbesondere für die aggressiveren EC-Subtypen, bei denen molekulare Tests zum EC-Nachweis besonders nützlich sein könnten. Weitere Arbeiten sind erforderlich, um den potenziellen Nutzen der Einführung molekularer Tests für EC-Screeningzwecke bei asymptomatischen Bevölkerungsgruppen zu bewerten. Wir sollten beachten, dass unser Modell, das sich auf den Einsatz molekularer Tests zu diagnostischen Zwecken bei symptomatischen Patienten (PMB) konzentriert, Verzerrungen im Zusammenhang mit dem Screening, wie Überdiagnosen oder Vorlaufzeitverzerrungen, nicht berücksichtigt. Eine Überdiagnose bei der Krebsvorsorge kann zu einer unnötigen Behandlung von Patienten mit geringem Risiko führen und dadurch die Kosten erhöhen und die Überlebensrate erhöhen, während eine Vorlaufzeitverzerrung die Zeit zwischen Diagnose und Tod verlängern kann, was möglicherweise die Kosten senkt und die Überlebensrate erhöht. Keiner der beiden Fälle hat jedoch Auswirkungen auf unser Modell. Das Überleben ist eine Eingabe des Modells, die auf dem SEER-Überleben basiert und keine Bevölkerung mit EC-Screening umfasst. Die Anzahl der Fälle, auf die wir die Kosten anwenden, ist auch ein Input des Modells, das aus der Prävalenz von EC in Spanien in der Allgemeinbevölkerung, in der kein Screening durchgeführt wird, und dem Risiko dieser Krebserkrankung bei PMB-Frauen mit Symptomen abgeleitet wird. Da wir außerdem ein zeitunabhängiges Markov-Modell verwenden, werden die diagnostischen Vorabdaten in der Kohorte nicht beeinflusst. Es ist ungewiss, wie sich diese beiden Ergebnisse in unserem Modell gegenseitig ausgleichen könnten, und es wird von entscheidender Bedeutung sein, ihre Auswirkungen auf die Ergebnisse in einem Screening-Umfeld zu berücksichtigen.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Einführung molekularer Tests in Endometrium- und Gebärmutterhalsproben zur EC-Diagnose bei Frauen mit PMB das Potenzial hat, kosteneffektiv zu sein. Es werden kontinuierlich Fortschritte bei der Entwicklung molekularer Tests gemacht, die letztendlich in der klinischen Praxis angewendet werden können. Die aktuelle Analyse sollte aktualisiert werden, sobald neue Ergebnisse und neuartige Tests validiert und kommerzialisiert sind. Andere Industrieländer mit einer ähnlichen EG-Belastung und Gesundheitsinfrastruktur könnten ebenfalls von diesen Ergebnissen profitieren. Unsere Ergebnisse liefern wertvolle Informationen für Entscheidungsträger im Gesundheitswesen, um Entscheidungen über die Ressourcenzuweisung zu leiten, zukünftige Richtlinien zu informieren und effektivere und effizientere Diagnosealgorithmen für die EC-Diagnose zu ermöglichen. Dennoch ist es unerlässlich, vor ihrer Umsetzung eine Analyse der budgetären Auswirkungen ihrer Einführung in das Gesundheitssystem durchzuführen.

Daten sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Diese Arbeit wurde mit dem Beitrag des Carlos III Health Institute durch die Projekte PIE16/0049, PI17/01179, PI18/01137, PI19/01118 und PI19/01835 sowie durch CIBERESP CB06/02/0073, CIBERONC CB16/12 durchgeführt /00231, CIBERONC CB16/12/00234, CM19/00216, FI20/00031, MV20/00029 und MV21/00061, kofinanziert vom Europäischen Fonds für regionale Entwicklung EFRE, einem Weg zum Aufbau Europas, durch Zahlungen an die Institution der Autoren arbeiten für. Es zählt auch mit der Unterstützung des Sekretariats für Universitäten und Forschung der Abteilung für Wirtschaft und Wissen der Generalitat de Catalunya, Zuschüsse zur Unterstützung der Aktivitäten der Forschungsgruppen 2021SGR01029, 2021SGR01354 und 2017SGR00735, AECC Grupos estables coordinados, sowie mit Mitteln der Gesundheitsministerium der Generalitat de Catalunya (PERIS SLT006/17/76), durch Zahlungen an die Institution, für die die Autoren arbeiten. Wir danken dem CERCA-Programm/Generalitat de Catalunya für die institutionelle Unterstützung. Laura Costas hat Rednerhonorare von Roche erhalten (persönliche Zahlung). Laura Costas hat Lieferungen von Integrated DNA Technologies – IDT – und Roche Diagnostics mit 50 % Rabatt für eine Pilotstudie zur Entwicklung eines molekularen Tests zur Früherkennung von Endometriumkrebs erhalten. Silvia de Sanjosé nimmt am Data Safety Monitoring Board der randomisierten klinischen Studie in Sambia teil, in der die Behandlung von Gebärmutterhalskrebsvorstufen untersucht wird. Rolle der Finanzierungsquellen: Keine der Finanzierungsquellen spielte eine Rolle bei der Gestaltung, Durchführung und Berichterstattung der Studie.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Paula Peremiquel-Trillas, David Gómez, Laura Costas, Mireia Díaz.

Krebsepidemiologisches Forschungsprogramm, Katalanisches Institut für Onkologie. Av Gran Via 199-203, 08908 L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, ​​​​Spanien

Paula Peremiquel-Trillas, David Gómez, Jon Frias-Gomez, Sonia Paytubi, Beatriz Pelegrina, Xavier Bosch, Laia Bruni, Laia Alemany, Laura Costas und Mireia Díaz

Biomedizinisches Forschungsinstitut Bellvitge – IDIBELL. Av Gran Vía 199-203, 08908 L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, ​​​​Spanien

Paula Peremiquel-Trillas, David Gómez, Jon Frias-Gomez, Sonia Paytubi, Joan Brunet, Jordi Ponce, Xavier Matias-Guiu, Xavier Bosch, Laia Bruni, Laia Alemany, Laura Costas und Mireia Díaz

Medizinische Fakultät, Universität Barcelona. C/ Casanova, 143, 08036, Barcelona, ​​Spanien

Paula Peremiquel-Trillas & Jon Frias-Gomez

Konsortium für biomedizinische Forschung in Epidemiologie und öffentlicher Gesundheit – CIBERESP. Institut für Gesundheit Carlos III. Ein V. De Monforte de Lemos 5, 28029, Madrid, Spanien

Paula Peremiquel-Trillas, Jon Frias-Gomez, Silvia de Sanjosé, Laia Bruni, Laia Alemany, Laura Costas und Mireia Díaz

Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe, Bellvitge University Hospital, IDIBELL. Krankenhaus Llobregat, Barcelona, ​​​​Spanien

José Manuel Martínez und Sergi Fernández-González

Programm für erblichen Krebs, IDIBELL. Katalanisches Institut für Onkologie. Krankenhaus Llobregat, Barcelona, ​​​​Spanien

Marta Pineda, Joan Brunet und Jordi Ponce

Konsortium für biomedizinische Krebsforschung – CIBERONC. Institut für Gesundheit Carlos III. Ein V. De Monforte de Lemos 5, 28029, Madrid, Spanien

Marta Pineda, Joan Brunet und Xavier Matias-Guiu

Abteilung für Medizinische Onkologie. Katalanisches Institut für Onkologie, Doktor Josep Trueta Universitätsklinikum Girona. Ein V. França-Sant Ponç s/n, 17007, Girona, Spanien

Joan Brunet

Abteilung für Pathologie, Bellvitge University Hospital, IDIBELL. Krankenhaus Llobregat, Barcelona, ​​​​Spanien

Xavier Matias-Guiu

Fakultät für Gesundheitswissenschaften, UOC – Offene Universität Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanien

Xavier Bosch

ISGlobal, Barcelona, ​​​​Spanien

Silvia de Sanjosé

Berater National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA

Silvia de Sanjosé

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PP-T: Konzeptualisierung, Methodik, Validierung, Untersuchung, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung, Bearbeitung und Visualisierung; DG: Konzeptualisierung, Methodik, Software, Validierung, formale Analyse, Untersuchung, Datenkuratierung, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung, Bearbeitung und Visualisierung; JMM: Recherche, Schreiben – Rezension und Bearbeitung; SF-G: Recherche, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung; JF-G: Recherche, Schreiben – Rezension und Bearbeitung; SP: Recherche, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung; BP: Recherche, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung; MP: Recherche, Schreiben – Rezension und Bearbeitung; JB: Recherche, Schreiben – Rezension und Bearbeitung; JP: Recherche, Schreiben – Rezension und Bearbeitung; XM-G: Untersuchung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung; XB: Recherche, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung; SS: Konzeptualisierung, Untersuchung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung; LB: Recherche, Schreiben – Rezension und Bearbeitung; LA: Recherche, Schreiben – Rezension und Bearbeitung; LC: Konzeptualisierung, Methodik, Validierung, Untersuchung, Ressourcen, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, Visualisierung, Überwachung, Projektverwaltung und Finanzierungseinwerbung; MD: Konzeptualisierung, Methodik, Software, Validierung, formale Analyse, Untersuchung, Datenkuratierung, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, Visualisierung, Überwachung und Projektverwaltung.

Korrespondenz mit Mireia Díaz.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Die Forschung erfüllte nicht die Kriterien für Forschung an menschlichen Probanden, da die Daten aus einer veröffentlichten Literaturrecherche stammten und daher keine Einwilligung nach Aufklärung erforderlich war.

Alle Autoren stimmen der Veröffentlichung der vorliegenden Version des Manuskripts zu.

Die Forschung erfüllte nicht die Kriterien für Forschung an menschlichen Probanden, da die Daten aus einer veröffentlichten Literaturrecherche stammten und daher keine Einwilligung nach Aufklärung erforderlich war.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Peremiquel-Trillas, P., Gómez, D., Martínez, JM et al. Kostenwirksamkeitsanalyse molekularer Tests in minimalinvasiven Proben zur Erkennung von Endometriumkrebs bei Frauen mit postmenopausalen Blutungen. Br J Krebs (2023). https://doi.org/10.1038/s41416-023-02291-1

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Eingegangen: 12. Mai 2022

Überarbeitet: 05. April 2023

Angenommen: 19. April 2023

Veröffentlicht: 10. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-023-02291-1

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